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Iniezioni intravitreali di farmaci per patologie retiniche

La degenerazione maculare legata all'età (DMLE), la corioretinosi miopica, la retinopatia diabetica (maculaopatia essudativa), le occlusioni venose retiniche, alcune infiammazioni intraoculari come le uveiti croniche ed altre patologie retiniche coinvolgenti direttamente o indirettamente la regione maculare hanno tutte in comune la possibilità di determinare una maculopatia essudativa, con conseguente danno ai fotorecettori, distorsione delle immagini (metamorfopsie) ed importante calo visivo, fino alla possibile perdita completa della visione centrale.
In Italia e non solo, le persone ipovedenti ed affette da tali patologie degenerative della retina aumentano di anno in anno; basti pensare al fatto che la DMLE da sola registra circa 14.000 casi all'anno.
Per tali motivi la scienza medica, negli ultimi anni, si è applicata notevolmente nella sperimentazione e nello sviluppo di nuove terapie utili per contrastare questo tipo di patologie. Fino ad alcuni anni fa le uniche soluzioni erano rappresentate dalla terapia fotodinamica per le lesioni coinvolgenti la fovea ed il trattamento laser per le lesioni extrafoveali.
Purtroppo questi trattamenti non hanno dato risultati soddisfacenti a causa delle frequenti recidive nei pazienti trattati e dal fatto che non si è riusciti ad ottenere un franco miglioramento della vista. La ricerca si è quindi orientata su farmaci capaci di agire alla base del processo patologico, riducendo l'edema, l'infiammazione intraretinica e bloccando i processi di neovascolarizzazione.
Dopo una prima e breve esperienza con l'utilizzo di cortisonici intravitreali, ci si è rivolti a farmaci antiangiogenici derivanti da terapie antitumorali, in particolare alla classe degli Inibitori del VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).
Il VEGF, esistente in natura e nell'uomo in varie isoforme, è uno dei più importanti promotori dell'angiogenesi e dell'edema: induce le cellule endoteliali a lisare la membrana basale, a migrare ed a riprodursi. Vi è poi l'intervento della componente infiammatoria, con il richiamo di macrofagi che stimolano a loro volta la secrezione di VEGF da parte dell'epitelio pigmentato retinico. Si viene pertanto a determinare un circolo vizioso.
Le nostre esperienze e molti trials clinici hanno dimostrato il reale beneficio clinico della terapia anti-angiogenica che, attraverso l'inibizione dei VEGF, blocca la genesi neovascolare della patologia.
Attualmente vengono adoperati alcuni farmaci che, iniettati all'interno dell'occhio, tendono a far regredire i neovasi e l'edema maculare con conseguente miglioramento del quadro clinico e sintomatologico.
I farmaci utilizzati sono il Macugen (Pegaptanib), il Lucentis (Ranibizumab) e l'Avastin (Bevacizumab).

Il pegaptanib è un aptamero, vale a dire un piccolo frammento di RNA sintetico, con conformazione tridimensionale e altamente specifica, che legandosi al VEGF165, l'isoforma di VEGF più implicata nella neovascolarizzazione sottoretinica, le impedisce il legame con il proprio recettore e la conseguente formazione di vasi anomali e l'aumento della permeabilità vascolare. Pertanto questo farmaco potrebbe essere usato in tutte quelle malattie caratterizzate da crescita anomala di vasi ed aumentata permeabilità vascolare come la DMLE, la retinopatia diabetica, le occlusioni venose retiniche, la retinopatia del prematuro, i tumori, ecc. Gli aptameri hanno il vantaggio di non stimolare di solito la risposta immunologica e così sembra essere anche con il MACUGEN.

Il Ranibizumab  (LUCENTIS)  è un frammento anticorpale manizzato derivato dal bevacizumab che lega e blocca tutte le forme di VEGF (VEGF165, VEGF121, VEGF110) nello spazio extracellulare. Rispetto al bevacizumab, Lucentis è una molecola più piccola che ha delle proprietà peculiari quali il piccolo raggio e il minor peso molecolare (48 kD) che giustificano la maggior capacità di penetrare tutti gli strati della retina e quindi di diffondere nello spazio sottoretinico dopo somministrazione intravitreale. Il meccanismo di azione consiste nell'inibizione della crescita neovascolare e nella riduzione della permeabilità vascolare.

Il Bevacizumab (AVASTIN)  è un anticorpo monoclonale murino umanizzato anti VEGF (prodotto tramite la tecnica del DNA ricombinante) con elevata attività antiangiogenica ed antiedemigena, nato in terapia oncologica per contrastare lo sviluppo di neovascolarizzazioni patologiche nel carcinoma metastatizzato del colon-retto; gli effetti collaterali sono riferiti pressoché esclusivamente all'utilizzo sistemico: ipertensione arteriosa, proteinuria, tromboembolia arteriosa, ritardo della cicatrizzazione delle ferite, eventi emorragici, perforazioni gastrointestinali. L'utilizzo intraoculare prevede dosi bassissime e una distribuzione sistemica quasi insignificante, pertanto il rischio di queste complicanze nell'uso intraoculare è assolutamente basso. Vengono comunque attualmente esclusi dal trattamento, per prudenza, pazienti particolarmente a rischio per patologie sistemiche di natura ischemica.

Nelle nostre esperienze cliniche e in quelle finora riportate in letteratura l'Avastin si è dimostrato sicuro e molto efficace sulla neovascolarizzazione e sull'edema, ma l'utilizzo rimane fuori indicazione per l'assenza di studi clinici scientificamente rilevanti (manca un'ampia casistica con randomizzazione, placebo e "doppio cieco"). Proprio per questo l'AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco, ha recentemente escluso l'Avastin dall'elenco dei medicinali erogabili dal Sistema Sanitario Nazionale.                                                                                                                                  Ulteriore sostanza di recente utilizzo è l’Ozurdex ,inserto a lento rilascio intravitreale di steroidi (desametasone), con indicazione mirata alle occlusioni venose retiniche, ma presto ampliabile a certi casi di retinopatia diabetica e di edema retinico da uveite  

TECNICA DELL' INIEZIONE INTRAVITREALE

L'iniezione intraoculare deve avvenire in ambiente sterile, cioè solo e solamente in una sala operatoria, per evitare la complicanza più temibile: l'endoftalmite settica; i rari casi di endoftalmite descritti all'inizio di queste terapie erano infatti più frequenti con l'utilizzo ambulatoriale.

Protocollo:
Premedicazione con instillazione di un collirio antibiotico nei giorni precedenti l'iniezione; istillazione di collirio midriatico; ingresso del paziente in sala operatoria con indumenti e calzature monouso; il chirurgo con indumenti e guanti sterili prepara il farmaco, disinfetta la cute perioculare del paziente, applica un telo normalmente utilizzato per la chirurgia della cataratta ed un blefarostato sterile; vengono istillati anestetico e iodopovidone nel sacco congiuntivale, marcata la distanza di 3.5 mm dal limbus sclerocorneale con un compasso sterile; si procede quindi alla iniezione intraoculare, alla ulteriore disinfezione con iodopovidone, alla medicazione antibiotica locale e al bendaggio; al paziente viene ovviamente prescritta una terapia con collirio antibiotico per una settimana. Il controllo deve avvenire il giorno successivo, verificando anche la pressione intraoculare, che potrebbe teoricamente subire un rialzo, anche se il volume di farmaco iniettato (0.05-0.1 ml) è generalmente insufficiente a determinare un significativo ipertono.

 

 

 

CONCLUSIONI

Studi scientifici hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza dei farmaci antiangiogenici intravitreali, che oggi offrono una possibilità terapeutica ad una patologia considerata fino a poco tempo fa pressoché incurabile, migliorandone decisamente la prognosi. Come detto, le indicazioni principali sono la degenerazione maculare essudativa correlata all'età, le occlusioni venose retiniche, certi tipi di retinopatia diabetica, le uveiti croniche, la neovascolarizzazione corioretinica miopica, il glaucoma neovascolare ed altre malattie rare di interessamento oculare.

 

 
     
 

 

C.L.V. Centro Laser Vista Varese - Diagnostica e microchirurgia oculare

Direttore sanitario: Dott. Maurizio Chiaravalli
specialista in oftalmologia

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